来源时间为：2023-05-27
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引用本文
中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会,中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J].中华肝脏病杂志,2023,31(4):355-384.DOI:10.3760/cma.j。cn501113-20230419-00176.
通信作者：茅益民，上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所上海市脂肪性肝病诊治研究中心，上海200001
摘要
药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。目前，DILI的诊断仍是排他性的策略，因此，详细的病史采集、全面仔细地排除肝损伤的其他潜在病因，是建立正确诊断的关键。本指南根据最新研究进展提供的证据制定，旨在为临床医生在实践中如何及时识别疑似DILI患者，规范诊断和管理提供专业的指导。根据我国的实际情况，指南也专门重点阐述了慢性肝病基础上的DILI、药物导致的肝炎病毒再激活、DILI的常见病因（草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物），以及临床试验中DILI的信号和评估等内容。
前言与背景
药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。复杂的药物种类，不同的处方和用药习惯，对人群异质性、损伤机制、风险因素、临床表型等认识的局限，以及缺乏特异性诊断生物标志物和有效干预措施的现状，使DILI的及时识别、建立诊断、预后预测、临床管理和风险防控面临巨大的挑战。
自2015年版“药物性肝损伤诊治指南”发布以来，DILI领域的研究取得了较大进展，提出了一些新观点和新证据。此外，草药和膳食补充剂（HDS）导致的肝损伤在西方国家的快速增长，使其成为全球关注的问题。而且，随着新药研发的进展，特别是近年肿瘤领域靶向药物和免疫检查点抑制剂（ICIs）的成功上市，DILI领域面临新的挑战，尤其是免疫介导的ICIs相关肝损伤。在此背景下，过去的3年中，欧洲国家、美国、亚太肝病学会和国际医学科学组织理事会（CIOMS）等国际组织纷纷发布或更新DILI诊疗指南。
为此，我们组织专家根据最新研究进展提供的循证医学证据对2015年版“指南”进行更新，旨在为临床医生提供DILI识别、诊断和临床管理的专业指导。本指南同样适用于制药企业和药品监管部门从事新药研发、药品评价、药物警戒等专业的从业人员。本指南无法涵盖或解决临床实践中DILI诊疗的所有问题，也非强制性标准。因此，临床医生在实践中，应充分了解相关研究证据，做出合理诊疗决策。本指南将根据研究进展适时更新。
本指南的制定遵循国内外权威学术组织制定指南的基本流程和程序，所有执笔的专家均签署了利益冲突声明。指南采用英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准（2011年版）进行证据评估（表1、表2），所有的证据采集、评估均由独立的第三方兰州大学健康数据科学研究院完成。
DILI概述
一、流行病学
普通人群中的发生率：DILI在普通人群中的真实发生率常很难确认。由于研究方法、研究人群、诊断标准、处方习惯等不同，目前报道的各国基于普通人群的流行病学数据差异较大，真实发生率可能更高[1]。法国和冰岛基于人群的前瞻研究结果显示，普通人群中DILI的年发生率分别为13.9/10万和19.1/10万[2-3]，而美国、西班牙和瑞典的年发生率均低于4.0/10万[4-6]。在亚洲，韩国普通人群中的DILI年发生率约为12/10万[7]。我国估算的年发生率至少为23.80/10万，高于其他国家，且呈逐年上升的趋势[1]。
住院患者中的发生率：住院患者中的DILI发生率约1～6，显著高于普通人群[1]。此外，DILI是不明原因肝损伤的重要病因。因黄疸就诊的患者中，DILI约占2～10[8]；因急性肝损伤住院的患者中急性DILI约占20[9]。值得关注的是，DILI正成为全球急性肝衰竭（ALF）的主要病因，其占比正在逐渐增加[1]。在美国，约50的ALF由对乙酰氨基酚（APAP）和其他药物导致[10]。
二、引起DILI的药物
据报道可导致肝损伤的药物至少1000种，LiverTox（www。livertox.org）和Hepatox（www。hepatox.org）网站有详细信息[11-12]。由于原发疾病的流行病学状况、处方和用药习惯、人群异质性等不同，各国或各地区导致肝损伤的药物存在差异。在欧美国家，非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（如阿莫西林-克拉维酸钾等）、HDS等是最常见的致DILI原因[13]。在亚洲，传统中药（TCM）、抗结核药物、抗感染药物等是最主要病因[14]。我国引起肝损伤的最常见药物包括TCM/HDS、抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂等。
三、DILI分型
基于发病机制的DILI分型：根据发病机制，DILI分为固有型、特异质型和间接型[15]。三者的临床特点、典型药物等见表3。尽管多数药物导致的肝损伤以某一特定机制为主，但某些药物可能会以不同的机制造成肝损伤。
基于肝损伤生物化学异常模式的临床分型和R值：R值计算通常是基于首次可获得的异常肝脏生物化学检查结果，可大致反映肝损伤时的生物化学异常模式。根据R值，急性DILI可分为[16]：（1）肝细胞损伤型：R≥5；（2）胆汁淤积型：R≤2；（3）混合型：2＜R＜5。发病起始时的R值可随着肝损伤的演变而发生变化，病程中动态监测R值，有助于更全面地了解和判断肝损伤的演变过程。
推荐意见1：
以疑似DILI事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算R值，R值＝[丙氨酸转氨酶（ALT）实测值/ALT的正常值上限（ULN）]/[碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP的ULN]。ALT缺失时，可用天冬氨酸转氨酶（AST）取代进行计算。（2，C）
四、临床表型
DILI的临床表型复杂，几乎涵盖已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤类型。轻者仅表现为轻、中度肝酶升高，重者可进展为急性或亚急性肝衰竭（ALF/SALF）。肝细胞损伤型约占42～59，用药后出现ALT或AST显著升高，类似“急性肝炎”发作，是DILI最常见的临床表型；以ALP和/或γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高为主要表现的胆汁淤积型也是较常见的临床表型，约占20～32；7～13的急性DILI患者可转化为慢性，临床上呈现慢性DILI的表现[2-3，5，13，17]。此外，某些药物可导致一些特殊的临床表型[18-19]。
五、风险因素
已知的风险因素可归纳为药物相关和宿主相关两大类。尚无充分的证据表明，目前文献报道的药物和宿主相关风险因素可增加全因DILI的易感性。然而，对某些特定药物，一些风险因素可能会增加DILI易感性[1]。
（一）药物相关风险因素
具有潜在肝毒性风险的药物特性：
（1）剂量和亲脂性：对固有型DILI而言，肝损伤的发生风险与剂量呈正相关。特异质型DILI（idiosyncraticDILI，IDILI）传统上被认为与剂量无关。然而，一些研究结果提示，IDILI的发生可能需达到一定的剂量阈值[20-21]。高亲脂性药物可能会增加IDILI的发生风险[22]。高亲脂性（油水分配系数3）和/或高日剂量（100mg）的药物，即“两因素法则”（RO2），可能与IDILI风险增加有关[23]。
（2）活性代谢产物（RM）：体内RM形成在IDILI发生中可能发挥重要作用。将RM纳入RO2的新评分模型，可更准确预测IDILI的风险和严重程度[23]。
（3）药物影响胆汁酸盐输出泵（BSEP）和线粒体功能：同时影响三磷酸腺苷（ATP）依赖性BSEP和线粒体功能的药物诱发DILI的风险更高[24]，如环孢素A、波生坦、曲格列酮和伊马替尼的肝毒性均与其抑制BSEP功能相关[25-26]。
药物相互作用：
一些药物在联合使用时可增加肝毒性。联合用药时的药物相互作用可通过诱导、抑制或底物竞争调节活性代谢物的产生，特别是通过CYP450对某些药物的反应，从而影响个体发生IDILI的风险[27]。联合使用CYP450酶诱导剂卡马西平或苯妥英钠时，可增加丙戊酸的肝毒性风险。同样，利福平作为一种强效的CYP450酶诱导剂，与异烟肼联合使用时可增加抗结核治疗时肝毒性风险。
（二）宿主相关风险因素
非遗传因素：
（1）年龄：年龄并非是所有药物引起DILI的一般风险因素，但可能与特定药物有关。例如，高龄可增加异烟肼、阿莫西林-克拉维酸钾、呋喃妥因等药物引起肝损伤的风险[28]。
（2）性别：目前尚无充分的证据表明女性对所有药物引起DILI的风险更高。但女性对某些特定药物的易感性更高，如米诺环素和呋喃妥英诱导的自身免疫性肝炎（AIH）[29]。
（3）酒精（乙醇）和妊娠：目前无证据表明长期饮酒是全因DILI的风险因素。但大量饮酒可增加特定药物（如APAP、异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷）的DILI风险[30]。由于很少用药，孕妇发生DILI整体少见，四环素是目前已知的唯一可增加妊娠期DILI风险的药物[31]。
（4）伴随疾病：伴随疾病增加DILI风险的整体证据有限。现有证据并不支持和肥胖会增加全因DILI的易感性[5]，但可能会增加某些特定药物的DILI风险，如他莫昔芬和甲氨蝶呤相关的脂肪性肝病[32-33]。
遗传因素：
DILI的遗传易感性涉及药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性，可能是DILI的重要决定因素。CYP450的遗传多态性，可能与某些药物的DILI风险增加相关[34-35]。HLA基因多态性与一些特定药物的DILI风险也被报道[1]。最近的大型全基因组关联研究（GWAS）结果显示，PTPN22的rs2476601变异增加了多种药物的DILI风险，包括阿莫西林-克拉维酸钾、特比萘芬、氟氯西林和氟哌酸等[36]。需提醒的是，目前报道的与特定药物DILI风险增加相关的HLA或非HLA的基因多态性，可能还与某些生理或其他疾病状态相关，在推广到临床应用前尚需进一步验证。
六、DILI的诊断和鉴别诊断
（一）临床表现
DILI的临床表现无特异性，与其他各种急、慢性肝病类似。急性起病的肝细胞损伤型患者，轻者可无任何症状；重者则可出现黄疸，如全身皮肤和/或巩膜黄染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等非特异性消化道症状。胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅和瘙痒等表现。进展为ALF/SALF者则可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关症状。特殊表型患者，可呈现各自不同的临床表现，如药物超敏反应综合征患者可出现发热、皮疹等肝外症状[37]。
（二）实验室、影像学和组织学检查
1.实验室检查：
完整的肝脏生物化学检查及诊断阈值：完整的肝脏生物化学检查包括：ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、白蛋白等。血清ALT、AST、ALP是可反映肝损伤的指标，结合反映肝脏功能受损的指标如TBil、白蛋白、凝血酶原时间或国际标准化比值（
推荐:
